Исследователи создали инновационную стратегию борьбы с раком, используя фермент системы CRISPR. Этот фермент способен разрушать ДНК опухолевых клеток и заставлять их самоуничтожаться.
Механизм действия терапии
Методология, подробно описанная в двух статьях, опубликованных в журнале Nature, использует фермент, который может быть запрограммирован на распознавание специфической матричной РНК, например, той, что вырабатывается злокачественной клеткой. Обнаружив эту РНК, фермент фрагментирует весь геном клетки. Ученые отмечают, что эта техника может стать новым путем искоренения клеток, продуцирующих мутантные белки, которые считаются недоступными для традиционных лекарств.
Разработка и начальные применения
Ян Лю, молекулярный биолог Медицинского факультета Университета Юты в Солт-Лейк-Сити (США) и автор одного из исследований, описал процесс как «молекулярный переключатель смерти, распознающий специфическую РНК», назвав его «программируемой химиотерапией». Технология уже была применена в разработке экспериментального лечения рака головы и шеи, связанного с человеческим папилломавирусом (ВПЧ). Этот проект курируется компанией Akribion Therapeutics, биотехнологической фирмой со штаб-квартирой в Цвингенберге (Германия).
Клинические ожидания и принцип работы CRISPR
Пол Шолц, соучредитель и директор по НИОКР Akribion, прогнозирует, что первые результаты клинических испытаний могут быть получены к 2030 году. Системы CRISPR естественным образом встречаются у бактерий и других микроорганизмов, функционируя как механизм иммунной защиты. Они используют молекулы РНК для направления ферментов под названием Cas к ДНК инвазивных агентов, что позволяет разрезать и уничтожать этот генетический материал. Более десяти лет назад ученые адаптировали этот механизм для генного редактирования, создавая направляющие РНК для наведения ферментов Cas на определенные участки генома.
Открытие фермента Cas12a2
Примерно десять лет назад Райан Джексон, биохимик из Университета штата Юта в Логане (США), начал исследования белка Cas12a2. Изначально исследователи ожидали, что он будет вести себя как другие ферменты генного редактирования, но результаты не соответствовали прогнозам. Джексон сообщил о подозрении на заражение среди своих студентов. Позже его команда и другая группа обнаружили, что Cas12a2 демонстрирует уникальное поведение: после распознавания последовательности РНК, соответствующей его направляющей РНК, фермент начинает недифференцированно разрушать ДНК клетки, останавливая ее рост. В природе этот механизм помогает предотвращать распространение инфекций между бактериями.
Мишени мутаций рака
Обе группы, участвовавшие в исследованиях, адаптировали этот механизм для атаки на опухоли, вызванные трудноизлечимыми генетическими мутациями. Одна группа запрограммировала Cas12a2 на идентификацию РНК, вырабатываемой клетками с мутациями в гене TP53, который поражен почти в половине случаев рака. Другая направила фермент против РНК, полученной из мутированной версии гена KRAS, чьи измененные белки способствуют неконтролируемому росту клеток при некоторых из наиболее агрессивных видов рака. В обоих исследованиях Cas12a2 продемонстрировал высокую точность, уничтожая только клетки, несущие мутации, даже если разница с нормальной РНК заключалась всего в одной букве. Тесты проводились на культивируемых в лаборатории человеческих клетках и на мышах, где метод уменьшил опухоли, связанные с мутированным TP53, а также те, что вызваны ВПЧ.
Будущий потенциал и проблемы безопасности
Баоцзюнь Ван, синтетический биолог из Чжэцзянского университета в Ханчжоу (Китай), подчеркивает, что между текущими экспериментами и терапией, доступной для человека, все еще долгий путь, хотя он считает эту работу «значительным» доказательством концепции для многообещающей технологии. По словам Яна Лю, потенциал Cas12a2 выходит за рамки опухолей и может быть применен в будущем при аутоиммунных и неврологических заболеваниях, при условии, что они связаны с выработкой специфической РНК. Цзинкун Чэнь, биолог, специализирующийся на раке из Институтов Гладстоуна в Сан-Франциско, Калифорния (США), и соавтор исследования TP53, считает, что технология принесет большое преимущество перед традиционной химиотерапией, поскольку Cas12a2 действует только на клетки с целевой РНК, в отличие от многих современных методов лечения, которые атакуют быстро делящиеся клетки без различия.
Ограничения и следующие шаги
Несмотря на достижения, исследователи определяют критические препятствия для клинического применения. Одной из проблем является доставка Cas12a2 внутрь клеток, поскольку это белок значительного размера. Также необходимо подтвердить, что он не вредит здоровым клеткам. Хотя эксперименты показывают высокую специфичность, уничтожая только клетки с мутантной РНК, Рене Бернардес, генетик-онколог из Института рака Нидерландов в Амстердаме (Нидерланды), назвал результат «немного удручающим», поскольку он не смог уничтожить все раковые клетки, даже в лабораторной культуре. Тем не менее, он оценивает, что терапия на основе Cas12a2 может использоваться в комбинации с другими онкологическими методами лечения для повышения эффективности и снижения риска опухолевой резистентности, делая вывод, что технология все еще обладает большим потенциалом и нуждается в совершенствовании.
