Вирусы подчиняются законам физики, и понимание этих принципов открывает путь к созданию новых терапевтических подходов. Данный текст, написанный совместно с Karin Wuertz-Kozak и Maureen Ferran, изначально был опубликован на сайте The Conversation, который собирает материалы от исследователей.
Притяжение биомедицинских инженеров и биологов к механиобиологии — изучению влияния физических сил на биологию — частично обусловлено красотой физики в клеточном масштабе. Физика проявляется повсюду: от того, как клетки стенок артерий реагируют на кровоток, до того, как клетки позвонков поддерживают вес, или как легочные клетки циклически расширяются при каждом вдохе.
Поскольку каждый структурный элемент тела подвержен определенным комбинациям физических сил, вирусы, которые его заражают, также вынуждены взаимодействовать с этими силами. Способ взаимодействия вирусов с этими силами влияет на их способность инфицировать клетки и вызывать серьезные заболевания.
Когда микроскопические вирусные частицы попадают в организм, они зависят от механизма клеток-хозяев для продолжения своего жизненного цикла. Многие вирусы сначала связываются с рецепторами на поверхности клетки. Движение клеточной мембраны, которое обеспечивается внутренним цитоскелетом, вызывает ее искривление и охват инвазивной частицы, образуя крошечный пузырек, который транспортирует ее внутрь. Этот процесс, называемый эндоцитозом, приводит к поглощению вируса клеткой.
После проникновения вирус перемещается по внутренней структуре клетки, высвобождает свой генетический материал и использует клеточный аппарат для производства своих копий. Затем новые вирусные частицы покидают клетку, чтобы заразить соседние.
Каждый из этих этапов по своей сути является физическим. Натяжение клеточной мембраны может способствовать или препятствовать инкорпорации вируса. Цитоскелет, который транспортирует эти вирусные частицы, является той же структурой, которую клетки используют для обнаружения и приложения давления на окружающую среду. Кроме того, жесткость клеточной среды определяет, как клетка распространяется и организуется, что может изменить ее восприимчивость к захватчику.
Здоровый человек обычно быстро восстанавливается после инфекции. Однако у людей с уже существующими состояниями, такими как легочный фиброз — при котором ткань легких затвердевает и больше не может полностью расширяться, — вирусная инфекция может усугубить их состояние. Эта механическая предрасположенность тканей к инфекции является одной из причин, по которым медицинские работники советуют избегать контакта с пожилыми людьми и людьми с ослабленным иммунитетом во время болезни.
Наша лаборатория исследует механиобиологию различных типов тканей, чтобы понять, как повседневные физические нагрузки могут усугублять заболевания. Например, многократное поднятие и переноска тяжестей может изнашивать межпозвоночные диски, а искусственная вентиляция легких может чрезмерно растягивать и повреждать легкие.
Однако культивирование клеток на пластиковой чашке Петри — стандартный метод в большинстве вирусологических лабораторий — показывает лишь часть картины. Пластик, используемый для культивирования тканей, значительно более жесткий, чем живые ткани, напоминая скорее рабочую поверхность, чем легкое. Клетки ощущают эту разницу во время экспериментов; жесткость окружающей среды может влиять как на их поведение, так и на их реакцию на инфекцию.
Чтобы перенести механику человеческого тела в лабораторию, мы культивируем легочные клетки на тонких слоях гибкого силиконового полимера под названием PDMS, который мы настраиваем, чтобы он соответствовал мягкости реальной легочной ткани. Эти слои размещаются в небольших камерах, которые циклически растягиваются и расслабляются по команде компьютера, который определяет степень и продолжительность растяжения. Это позволяет нам имитировать физические движения дыхания.
Мы можем использовать генетически модифицированный вирус, чтобы заставить инфицированные клетки светиться красным под микроскопом, отслеживая, как он распространяется между клетками. Но как отслеживать изменение механики клетки во время инфекции? Наша команда следит за активностью двух важных белков, называемых YAP и TAZ, которые действуют как датчики силы клетки. Когда ткань испытывает жесткость или напряжение, эти датчики перемещаются в ядро и активируют гены, связанные с ростом и восстановлением. При отсутствии таких сил, как обычно происходит в более мягких тканях, YAP и TAZ остаются неактивными и находятся вне ядра.
Известно, что некоторые вирусы используют этот же сигнальный путь; поэтому изучение YAP и TAZ может дать представление о том, как механические силы и инфекция влияют друг на друга. Используя инструмент генного редактирования CRISPR, мы можем прикрепить флуоресцентный маркер к YAP или TAZ и наблюдать за их активацией в реальном времени под микроскопом, когда они реагируют не только на механические силы, но потенциально и на инфекцию.
С помощью этой платформы мы можем лучше ответить на такие вопросы, как: будут ли легочные клетки реагировать на инфекцию по-разному при различных силах? Или эти силы изменят эффективность инфицирования вирусами? На данный момент наши предварительные результаты показывают, что жесткость клеточной среды влияет на степень инфицирования клеток: легочные клетки, выращенные на более жестких поверхностях, похожих на фиброз, кажутся более сильно инфицированными.
Понимание механики вирусной инфекции представляет особый интерес для исследователей и врачей, учитывая постоянную распространенность респираторных инфекций во всем мире. Обычная простуда, COVID-19 и грипп — это лишь малая часть вирусных инфекций: известно, что более 200 видов вирусов заражают человека.
Механобиология может быть так же важна для цикла инфекции, как и ее биохимические или иммунные аспекты. Под микроскопом различия очевидны между жестким и перегруженным легким и мягким, здоровым легким, и вирусы могут перемещаться в этих средах адаптивным образом.
По мере того как ученые картируют эти механические сигналы, появляются новые возможности для предотвращения и лечения инфекций. Среди них — терапии, которые могут снизить физическое напряжение в тканях, или даже биомаркеры, которые могут сообщить пациентам, подвержены ли они затвердеванию тканей или определенным путям инфекции и возможному ущербу, который они могут нанести. Человеческое тело столь же механично, сколь и химично, и это применимо и к инфекциям, с которыми оно сталкивается.
