Исследователи из USP в сотрудничестве с учеными из Университета Париж Сите во Франции обнаружили, что паразит малярии, а именно Plasmodium falciparum, использует рецептор MT-PfSR1 для обнаружения гормона мелатонина, что может способствовать разработке новых лекарств против этой болезни.
Двадцать шесть лет назад исследования в USP уже указывали на то, что мелатонин может влиять на развитие и синхронизацию паразита малярии в клеточных культурах. Идентификация рецептора MT-PfSR1 детализирует, как паразит поглощает этот гормон.
Барбара Диас, исследователь Института биомедицинских наук (ICB) и Факультета фармацевтических наук (FCF) USP и автор исследования, отмечает, что главным препятствием в борьбе с малярией в настоящее время является появление паразитов, устойчивых к существующим противомалярийным препаратам.
Мелатонин, вырабатываемый шишковидной железой в мозге, высвобождается ночью и достигает пика через несколько часов, помогая начать сон. У млекопитающих он действует через рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCRs) — структуры на клеточных мембранах, которые передают гормональные и нейротрансмиттерные сигналы внутрь клеток.
Селия Режина да Силва Гарсия, профессор FCF, объясняет, что отличительной особенностью паразитов малярии является их способность координировать развитие внутри эритроцитов. В инфицированном хозяине многие паразиты развиваются скоординированно в течение цикла около 48 часов, что приводит к разрушению эритроцитов и одновременному высвобождению новых паразитов в кровоток — процессу, связанному с периодическими эпизодами лихорадки, известными как третья лихорадка.
Это первоначальное знание о синхронизации было установлено группой Селии Режины Гарсии в 2000-х годах. Это подняло вопрос о наличии у паразита собственного рецепторного белка для обнаружения мелатонина. В 2008 году та же группа идентифицировала четыре потенциальных GPCR-рецептора в геноме Plasmodium, что дало новое представление о том, как эти паразиты взаимодействуют с организмом хозяина.
Профессор Селия Режина Гарсия подчеркивает, что GPCR — это важнейшая семья клеточных рецепторов и служит мишенью для многих современных лекарств. Изучение этих рецепторов у Plasmodium особенно ценно из-за уникальной клеточной биологии паразита, который развивается в эритроцитах и имеет очень иную ионную физиологию по сравнению с большинством человеческих клеток.
В недавней работе Барбара Диас в соавторстве с Манеш Кумаром Сингхом (связанным с FCF и Университетом Париж Сите) ученые проанализировали два из четырех кандидатов в рецепторы. Используя in silico и in vitro тесты, они доказали, что MT-PfSR1 функционально реагирует на мелатонин.
Профессор Барбара Диас отмечает, что это открытие значимо тем, что раскрывает сложную и беспрецедентную способность Plasmodium falciparum использовать циркадные сигналы хозяина для модуляции своего собственного развития.
Кроме того, исследователям удалось идентифицировать и охарактеризовать синтетическое соединение, способное активировать рецептор MT-PfSR1. Барбара Диас прокомментировала, что соединение AR34 активирует MT-PfSR1, но не связывается с человеческими рецепторами мелатонина, демонстрируя свою селективность и ингибируя рост паразита в культуре.
Малярия вызывается паразитами рода Plasmodium и передается через инфицированных самок комаров Anopheles. Хотя существует пять видов, вызывающих заболевание у человека, P. falciparum и P. vivax вызывают наибольшее беспокойство. P. falciparum вызывает наиболее тяжелую форму, которая может привести к почечной или печеночной недостаточности, острому энцефалиту и отеку легких, с уровнем смертности 10%.
Согласно последнему отчету Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2024 году было зарегистрировано 282 миллиона случаев, что на 9 миллионов (3%) больше по сравнению с 2023 годом. В Америке за тот же период было зарегистрировано 536 700 случаев и около 136 смертей.
Для Манеш Кумара Сингха это исследование важно, поскольку оно картирует еще не охарактеризованный сигнальный путь паразита, предоставляя фармакологическую основу для нацеливания на мелатонин-чувствительную сигнализацию в P. falciparum.
Исследование получило финансирование от Фонда поддержки исследований штата Сан-Паулу (Fapesp) и Координации повышения квалификации высшего уровня (Capes).