Исследование, основанное на генетических данных более 28 тысяч человек, выявило потенциальный механизм для разработки новых методов лечения наследственных заболеваний крови, таких как серповидноклеточная анемия и бета-талассемия.
Исследование, опубликованное в научном журнале Nature и проведенное бразильскими исследователями из Медицинского факультета Университета Сан-Паулу (FMUSP), было сосредоточено на роли белка BACH2 в модуляции фетального гемоглобина — формы гемоглобина, преобладающей во время беременности.
Ученые обнаружили, что этот белок действует как ингибитор выработки фетального гемоглобина. Снизив эту ингибирующую функцию в культурах клеток в лаборатории, удалось повысить количество вырабатываемого фетального гемоглобина.
Эстер Сабино, иммунолог и глава Департамента патологии Медицинского факультета USP, отмечает, что уже было известно, что люди с высокими уровнями фетального гемоглобина во время внутриутробного развития, как правило, демонстрируют улучшение состояния при серповидноклеточной анемии.
Это открытие расширяет понимание процессов, контролирующих выработку этого белка, и указывает на жизнеспособный путь для создания новых терапевтических подходов. Сабино комментирует, что каждый прорыв в понимании белкового синтеза облегчает поиск методов лечения для пациентов.
Механизм, выявленный в ходе исследования
Гемоглобин, белок, содержащийся в красных кровяных тельцах, необходим для переноса кислорода по организму. Во время человеческого развития он постепенно переходит от фетальной к доминирующей взрослой форме.
При серповидноклеточной анемии генетическая мутация вызывает аномальную работу взрослого гемоглобина, что приводит к деформации эритроцитов. При бета-талассемии это наследственное состояние характеризуется недостаточной или отсутствующей выработкой одного из компонентов взрослого гемоглобина.
В этих сценариях увеличение выработки фетального гемоглобина считается стратегией клинического интереса. Исследование изучило регуляторные генетические механизмы этой выработки и указало на BACH2 как на лимитирующий фактор.
Исследовательская группа обнаружила, что генетическая вариация, связанная с более высокими уровнями фетального гемоглобина, приводит к снижению экспрессии BACH2. Лабораторные эксперименты подтвердили, что снижение или ингибирование этого белка также повысило экспрессию фетального гемоглобина. Кроме того, результаты показали, что BACH2 ограничивает активацию, опосредованную NRF2, устанавливая регулирующий механизм, который может быть использован в будущем.
Для изучения генетических факторов, связанных с выработкой фетального гемоглобина, исследователи проанализировали данные 28 279 человек разных этнических групп. Анализ выявил 91 различную генетическую ассоциацию, распределенную по 12 регионам генома. В одной из этих областей была обнаружена вариация, связанная как с более высокими уровнями фетального гемоглобина, так и с более низкой экспрессией BACH2.
Сабино подчеркивает важность большого объема участников из разных мест в генетических исследованиях для достижения значимых открытий. Основываясь на этой генетической подсказке, команда провела тесты для проверки прямой роли белка в регуляции фетального гемоглобина, подтвердив связь, увиденную в генетическом анализе, и прояснив задействованный биологический процесс.
Сочетание популяционных генетических данных с функциональными экспериментами оказалось решающим для установления связи между выявленной вариацией и действием BACH2 на выработку фетального гемоглобина.
Комбинация стратегий дает многообещающий результат
Исследование также изучило взаимодействие между BACH2 и BCL11A, другим известным регулятором выработки фетального гемоглобина и мишенью терапии. Тесты показали, что оба белка действуют по независимым путям. Когда действие BACH2 и BCL11A было снижено совместно, наблюдалось повышение фетального гемоглобина, превышающее то, которое было получено при снижении каждого белка по отдельности.
Этот вывод предполагает, что вмешательство в несколько регуляторных механизмов может стать многообещающим направлением для исследований, направленных на увеличение фетального гемоглобина. Однако, несмотря на потенциал, данное открытие еще требует дополнительных этапов, прежде чем его можно будет считать вариантом лечения. Исследователи предупреждают, что текущие эксперименты не доказывают безопасность или эффективность этой стратегии у пациентов.
Эстер Сабино заключает, что это только начало; после понимания механизмов крайне важно сначала протестировать их на животных моделях, а затем провести исследования на людях, чтобы только потом разработать безопасное лечение.