В Узбекистане недавно была официально зарегистрирована разработка препарата «Седжаро», который является российским аналогом мирового бестселлера «Мунджаро» для лечения диабета и ожирения. Одновременно с этим, три ключевых продукта производителя — «Семавик», «Семавик Некст» и «Седжаро» — получили сертификацию «Халяль». Эти события имеют огромное значение для Узбекистана, поскольку по данным ВОЗ и Санитарно-эпидемиологического комитета страны, 64% взрослых страдают избыточным весом, а каждый пятый имеет полноценное ожирение; этот показатель за последние 36 лет вырос на 36%, демонстрируя высокий темп роста в регионе.
Чтобы продемонстрировать процесс создания медикаментов, способных изменить эту статистику, корреспондент Podrobno.uz посетила завод «Герофарм» в Пушкине, Санкт-Петербург, по специальному маршруту, предназначенному для высших государственных делегаций.
Строгие требования к стерильности производственных зон
Посещение фармацевтического производства требует тщательной подготовки. Экскурсия начинается с подробного инструктажа по мерам безопасности и поддержанию стерильности, который проводит инженер по качеству Полина Шашина. Участникам необходимо оставить личные вещи, строго следовать протоколам мытья рук и находиться в специальных защитных костюмах, включая халаты и бахилы. При переходе между зонами разного класса чистоты эта процедура повторяется неоднократно в течение часа.
Наиболее строгим моментом является переход границы между «грязной» и «чистой» частью помещения, отмеченной демаркационной линией на полу. Переступать эту линию разрешается только в стерильной обуви. Процедура включает снятие обуви со стороны «улицы» и разрешение опускать ногу за черту только в бахиле или спецобуви. Любое нарушение, например, контакт незащищенной ногой с «чистой» зоной, приводит к аннулированию процесса и необходимости начать все заново. Эти правила существуют не столько для защиты человека от лекарства, сколько для предотвращения загрязнения самого препарата человеком.
Ирина Спиркина, руководитель проектов по операционной эффективности компании, отмечает, что люди являются основным источником микробов, пыли и мельчайших частиц в условиях стерильного биотехнологического производства. Поскольку белковая среда идеально подходит для быстрого размножения бактерий, воздух в помещениях постоянно фильтруется через HEPA-барьеры 14-го класса. Эти фильтры соответствуют высочайшему европейскому стандарту (EN 1822) и способны улавливать не менее 99,995% микрочастиц размером от 0,1 до 0,3 микрона, что покрывает большую часть бактерий и вирусов.
Три производственных блока: автоматизация и цифровой контроль
Площадка в Пушкине включает три производственных цеха. Первый, функционирующий с 2017 года, предназначен для выпуска оригинальных препаратов компании. Второй цех, запущенный в 2019 году, специализируется на производстве субстанции инсулина. Третий цех, введенный в эксплуатацию в 2024 году, занимается выпуском таблеток и капсул и уже достиг коммерческих объемов.
По словам Ирины Спиркиной, весь этот масштаб обеспечивается полной автоматизацией и цифровизацией. Вместо устных распоряжений типа «нагреть, перемешать», инженер-программист вносит в систему «матричный рецепт» — подробный алгоритм, состоящий из сотен микрошагов. Этот алгоритм валидируется и надежно сохраняется на серверах, что исключает влияние человека и гарантирует идентичность каждой производственной серии.
Цифровой подход распространяется и на систему контроля качества, охватывая процесс от закупки сырья до проведения лабораторных испытаний. Данные с приборов поступают в режиме реального времени через систему LIMS, что делает невозможным их скрытое изменение или удаление. Соответственно, почти треть из 400 сотрудников площадки работает в департаменте качества. Компания поддерживает постоянный режим проверок: помимо российских надзорных органов, таких как Минпромторг, Росздравнадзор, Роспотребнадзор и Россельхознадзор, регулярно проводят аудит зарубежные партнеры, поскольку продукция завода экспортируется в 14 стран мира. Журналистам показали второй цех — высокотехнологичную зону, где производится субстанция инсулина.
Производство инсулина с использованием кишечной палочки
Начальник отделения очистки Дмитрий Бабенцев предупредил перед входом в зону о специфическом явлении: внутри поддерживается каскадное избыточное давление, что вызывает ощущение заложенности ушей, подобное тому, что испытывают в самолете при наборе высоты. Здесь получают шесть видов инсулина: от быстрых «ультракоротких» до длительно действующих «продленных». Различие заключается в механизме действия: первые начинают усваиваться через 10–15 минут после приема пищи, тогда как второй тип обеспечивает стабильный фоновый уровень в течение суток.
В мировой фармацевтике существуют два метода получения инсулина: химический синтез и биотехнология. Химический метод, требующий сборки инсулина по атомам в колбе, крайне сложен и дает небольшой выход продукта. Завод выбрал более изящный биотехнологический путь, поручив работу микроорганизмам. Генно-модифицированная культура Escherichia coli (кишечная палочка) выступает в роли фармацевтической фабрики.
Процесс начинается в лаборатории клеточных технологий, где ученые встраивают в ДНК обычной бактерии небольшой участок человеческого гена, кодирующего инсулин. Затем из крошечного миллилитрового образца микроорганизмы переводятся в крупные производственные ферментеры. Бактерии активно размножаются и в течение 16 часов, следуя биохимическому сигналу, синтезируют инсулин внутри себя. После завершения работы давление в гомогенизаторе резко снижается, что приводит к разрушению бактериальных клеток и высвобождению ценной молекулы. Полученную пасту из так называемых «телец включения» замораживают при температуре минус 18 °C. Этот этап в отделении биосинтеза занимает 3–4 дня.
Далее паста направляется в отделение очистки под руководством Дмитрия Бабенцева на 8–9 дней, где начинается сложная белковая обработка. Кишечная палочка производит белок, но сворачивает его в неправильную, «неживую» структуру. Задача инженеров — восстановить его правильную форму. Сначала молекула полностью раскручивается в процессе денатурации, а затем следует 18–20 часовая ренатурация, во время которой белок с высокой точностью складывается обратно, восстанавливая необходимые дисульфидные SS-связи.
Как только молекула приобретает естественную форму, раствор очищают от мелких примесей и концентрируют в десять раз с помощью установок тангенциальной фильтрации. На стадии ионообменной хроматографии ферменты избирательно удаляют лишние компоненты, оставляя идеальную молекулу из альфа- и бета-цепочек. Далее высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) устраняет близкие по структуре примеси, достигая чистоты действующего вещества в 99%. После этого происходит осаждение микроскопических кристаллов инсулина размером 5 микрон и их сушка в вакуумных шкафах. Благодаря мощностям оборудования, новая партия субстанции может быть выпущена каждые 24 часа, причем каждая серия проходит строгий контроль по двум десяткам параметров, а оформление документации занимает около 10 дней.
Финальная точка маршрута — склад готовой продукции. Однако здесь не хранятся упакованные коробки; готовый продукт биофабрики выглядит иначе. Сотрудник склада проводит гостей к морозильным камерам, где температура не превышает минус 18 °C (на табло зафиксировано –22 °C), и ненадолго открывает дверь. Внутри хранятся не только запасы инсулина, но и субстанция для семаглутида («Семавик»). Надев специальные термоперчатки, работник извлекает стеклянную баночку с желтой маркировкой, содержащую густую субстанцию инсулина аспарт. Ирина Спиркина пояснила, что из одного такого контейнера можно изготовить более 50 тысяч флаконов готового лекарства.
На баночках установлен статус «Карантин». Ценный груз будет отправлен на головной завод для фасовки только после того, как департамент качества завершит все тесты и изменит маркировку на зеленый цвет («Разрешено»), при этом обеспечивая полный контроль холодовой цепи.
От сырья до конечной шприц-ручки
После того как субстанция успешно проходит все лабораторные проверки на чистоту и департамент качества снимает с нее статус «Карантин», начинается следующий этап. В Пушкине создается активная фармацевтическая субстанция, которая является основой препарата. Однако фасовка, розлив растворов и сборка конечных потребительских форм, таких как флаконы, картриджи и шприц-ручки для «Семавика» и «Седжаро», осуществляются на другой базе компании — в Оболенске, Московская область.
Ирина рассказала, что компании «Герофарм» исполнилось 25 лет. Изначально деятельность велась на небольшом заводе и научном центре в Оболенске. Решение о строительстве крупного завода для масштабного синтеза субстанций было принято для размещения его в Петербурге, ближе к центру разработки молекул, который передает им свои технологии.
Транспортировка готовой субстанции из Пушкина в Оболенск представляет собой отдельный логистический процесс. Часто задают вопрос о том, как безопасно перевозить такой чувствительный к температуре белок. Для этого используются специализированные автомобили, оснащенные системами непрерывного мониторинга и строго соблюдающими температурный режим при перевозке между площадками.