Исследователи обнаружили ранее неизвестное сворачивание филаментов бета-амилоида, связанное с крайне редкой формой болезни Альцгеймера. Эта структура потенциально объясняет, почему белок концентрируется вокруг кровеносных сосудов и ассоциируется с мозговыми кровоизлияниями.
В рамках исследования были проанализированы ткани мозга двух пациентов, у которых обнаружена мутация Flemish в предшествующем гене бета-амилоида (APP). Данная мутация была выявлена в двух семьях и еще у двух отдельных лиц, и обычно приводит к смерти к концу пятидесятых годов.
Исследователи изучили образцы мозга этих двух пациентов после их смерти. Оба принадлежали к известным семьям с этой формой деменции.
Для визуализации филаментов использовалась криоэлектронная микроскопия (cryo-EM) — метод, позволяющий наблюдать структуры с разрешением, близким к атомному масштабу. Результат показал специфическую конфигурацию в форме буквы Z, которая ранее не идентифицировалась.
Геометрия этой структуры может играть важную роль в понимании поведения белка, поскольку филаменты имеют тенденцию собираться вокруг кровеносных сосудов. Сворачивание делает доступным аминокислоту под названием F20. По мнению исследователей, эта особенность может способствовать контакту филаментов с компонентами стенок сосудов.
Именно здесь проявляется одно из наиболее серьезных последствий заболевания — амилоидная ангиопатия головного мозга (CAA). Это состояние связано с отложением бета-амилоида в сосудах и вызывает кровоизлияния в мозг.
Также была определена причина возникновения этой структуры. Мутация Flemish удаляет одну метильную группу из бета-амилоида в остатке 21. Это изменение, по-видимому, способствует формированию сворачивания в форме Z. Исследователи отметили: «Наши результаты показывают, как потеря одной метильной группы в остатке 21 приводит к образованию Аβ-сворачивания с сосудистым тропизмом».
Существует интересный момент в этом механизме: предыдущие исследования демонстрировали, что бета-амилоид, производимый мутацией, имеет меньшую склонность к агрегации в лабораторных условиях. Тем не менее, когда отложения появляются в мозге, повреждение может быть таким же интенсивным, как при традиционной болезни Альцгеймера.
В живых организмах мутация Flemish вызывает образование самых крупных и стабильных ядер бляшек, наблюдаемых при данном заболевании. Взаимодействие этих структур с сосудами может помочь объяснить их потенциал нанесения вреда.
Пока неясно, как именно эта новая структура участвует в разрушении мозга, ведущем к деменции. Будущие исследования должны изучить этот механизм на клеточных и животных моделях.
Дополнительная информация
Будущие исследования должны выяснить, изменяет ли сворачивание Flemish процесс посева, распространения или нейротоксичности в клеточных или животных моделях. Также необходимо установить, встречаются ли схожие структурные принципы в других наследственных или спорадических формах болезни Альцгеймера.
