Немецкие ученые изучили долгосрочную эффективность различных биомаркеров, определяемых в крови, для прогнозирования развития болезни Альцгеймера. Они пришли к выводу, что наибольшую прогностическую ценность обладает нарушение фолдинга бета-амилоида, а его эффективность возрастает при совместном использовании с другими биомаркерами.
Поскольку существующие препараты, изменяющие течение болезни, действуют только на ранних стадиях или при легких когнитивных нарушениях, критически важно проводить диагностику заболевания на самых ранних, желательно доклинических этапах. Однако многие разработанные методы, такие как измерение соотношения фрагментов бета-амилоида 42/40 в спинномозговой жидкости или ПЭТ/КТ отложений бета-амилоида в мозге, являются дорогими, технически сложными и инвазивными. Поэтому особое внимание уделяется диагностике по анализу крови.
В 2025 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) утвердило первый анализ крови, основанный на определении в плазме концентраций фосфорилированного тау-белка 217 (p-tau217) и бета-амилоида 1-42. Важно отметить, что все упомянутые методы применимы только при наличии когнитивных нарушений и не позволяют провести доклиническую диагностику болезни Альцгеймера.
Герман Бреннер из Гейдельбергского университета вместе с коллегами проанализировал данные 779 человек, которые участвовали в проспективной когорте ESTHER. Эти участники, в основном женщины (52–57%), были старше 61 года на момент начала исследования. Исследователи изучали уровни p-tau217, легких цепей нейрофиламентов (NfL) и глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в крови на начальном этапе и сравнивали их прогностическую силу с нарушением фолдинга бета-амилоида, а также с ранее измеренным уровнем p-tau181. Наблюдение за группой длилось от 9,7 до 16,7 лет (медиана составила 13,6 года).
В ходе наблюдения у 385 участников развилась какая-либо форма деменции, включая болезнь Альцгеймера у 122 человек. Было установлено, что уровень p-tau217 на старте был значительно выше у людей с любой деменцией, и особенно у пациентов с болезнью Альцгеймера (p < 0,0001), причем эта зависимость была пропорциональна дозе. Тем не менее, эта корреляция была ярко выражена только в течение первых девяти лет и оказалась слабее, чем связь с GFAP (отношение рисков на одно стандартное отклонение повышения составило 1,58 для p-tau217 против 1,95 для GFAP в многопараметрической модели). На поздних этапах наблюдения (9–17 лет) связи между уровнями p-tau217, GFAP и NfL с риском деменции любого типа отсутствовали; однако риск болезни Альцгеймера сохранялся только для p-tau217 и GFAP, но уже значительно ослабленным по сравнению с первыми девятью годами.
Площадь под кривой ROC для диагностики любой деменции с помощью p-tau217 составляла 0,688 в первые девять лет, что снизилось до 0,599 позже, что показало себя лучше, чем p-tau181 (p < 0.0001). Для GFAP и NfL этот показатель в первые девять лет достиг 0,743 и 0,733 соответственно. Клиническая точность, как правило, считается достаточной при уровне 0,8 и выше. При диагностике болезни Альцгеймера площадь под ROC-кривой была выше для всех исследованных биомаркеров, но также заметно падала после девяти лет (для p-tau217 до 0,656). Комбинация всех трех биомаркеров продемонстрировала уровень 0,842 в первые девять лет и 0,703 в последующие годы.
Для прямого сравнения прогностической эффективности p-tau217 и нарушения фолдинга бета-амилоида авторы провели анализ в подгруппе, где были доступны измерения обоих маркеров (180 человек без деменции и 55 с болезнью Альцгеймера). В первые девять лет их эффективность была схожей (площадь под ROC-кривой 0,734 и 0,752). Однако нарушение фолдинга бета-амилоида показало значительно более высокую эффективность на доклинической стадии (при развитии болезни Альцгеймера через 9–17 лет: 0,847 против 0,586) и на протяжении всего периода наблюдения (0,794 против 0,670). Наиболее высокие результаты была достигнута при объединении нарушения фолдинга бета-амилоида со всеми остальными биомаркерами (0,820 в первые девять лет, 0,924 в последующие годы и 0,858 за весь период наблюдения). Добавление демографических и генетических факторов (возраст, пол, индекс массы тела и наличие носительства APOE ε4) улучшало диагностическую точность в продромальной фазе (до 0,894 в первые девять лет), но оказывало меньшее влияние на последующие годы и общий период наблюдения.
Таким образом, хотя p-tau217, GFAP и NfL показали высокую эффективность в выявлении деменции, особенно p-tau217 при болезни Альцгеймера, эта эффективность была ограничена первыми годами наблюдения. Лучшим доклиническим предиктором болезни Альцгеймера признано нарушение фолдинга бета-амилоида, особенно в сочетании со всеми другими биомаркерами.
Ранее другая международная научная группа проанализировала данные 462 человек и установила, что самый высокий уровень p-tau217 наблюдается у новорожденных, особенно недоношенных, и он может быть почти втрое выше, чем при болезни Альцгеймера, хотя затем он снижается до уровня молодых взрослых в течение первого месяца жизни. Это указывает на то, что фосфорилирование тау-белка выполняет различные функции на разных стадиях развития центральной нервной системы.
Отдельно стоит упомянуть, что исследователи из десяти стран сообщили об успешном завершении третьей фазы клинических испытаний препарата гефурулимаб для лечения генерализованной миастении с антителами к ацетилхолиновым рецепторам. Этот препарат работает путем блокирования активации компонента комплемента C5, и в ходе испытаний он помогал пациентам уменьшить симптомы и повысить ежедневную активность. Об этом было сообщено в журнале JAMA Neurology.
