Исследование методов борьбы с сепсисом: от антисептиков до гемосорбции

Исторические предпосылки и открытия

Древние греки выделяли сепсис как причину смерти, используя термин «сепо» (σηπω), что означает «гнию». Античные учёные отмечали, что состояние чаще возникало после родов или травм, однако истинная роль инфекции, развивающейся на фоне этих событий, была установлена лишь в XIX веке.

Венгерский акушер Игнац Земмельвейс начал систематически проверять различные гипотезы. Ключевое предположение пришло к нему в 1847 году после смерти друга, профессора Якоба Коллечки, который скончался от сепсиса после случайного пореза пальца во время вскрытия. Земмельвейс выдвинул теорию о том, что врачи и студенты, работавшие в анатомическом театре, переносили «трупные частицы» в родильное отделение, вызывая болезнь у рожениц. Он начал тестировать дезодорирующие средства и в итоге пришёл к использованию хлорной извести, заметив резкое снижение смертности от «родильной горячки» при обработке рук раствором.

Параллельно с этим, концепция антисептики развивалась благодаря Джозефу Листеру. Он предложил обрабатывать раны и инструменты карболовой кислотой, вдохновлённый работами Пастера. Листер применил креозот, предшественник карболовой кислоты, для обеззараживания ран, добившись практического успеха при жизни. Несмотря на успехи Земмельвейса и Листера, они оба не до конца понимали истинную причину наблюдаемого снижения смертности.

Эра антибиотиков и новые вызовы

Наука долгое время не могла подойти к лечению сепсиса комплексно. Прорыв произошёл с развитием микробиологии, которое позволило установить связь между сепсисом и бактериальной инфекцией. Появление антибиотиков в середине XX века создало иллюзию полного решения проблемы, однако сепсис сохранил свою опасность. По данным журнала Lancet, ежегодно от него погибает более 20 миллионов человек.

Механизм сепсиса включает массивный выброс провоспалительных молекул, таких как фактор некроза опухоли (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β), при разрушении бактериальных клеток. Этот избыток цитокинов запускает воспалительную реакцию с вовлечением системы комплемента и нарушением каскада свертывания крови, что ведёт к тромбообразованию.

Воспалительная лавина переходит в цитокиновый шторм, стимулируя выработку оксида азота, что вызывает расширение сосудов и падение артериального давления. Это приводит к сбою сердечно-сосудистой системы и отказу органов. В тяжёлом случае развивается септический шок. Иммунная система может перейти в состояние подавления, делая организм уязвимым к вторичным инфекциям, а воспаление и тромбообразование создают порочный круг, ухудшающий состояние органов.

Поиск новых терапевтических подходов

Поскольку аномальная свертываемость крови является ключевым звеном сепсиса, одним из первых кандидатов стал препарат активированного протеина C под торговым названием Xigris. В 2001 году он был одобрен в США и Европе по результатам исследования PROWESS, показавшего снижение 28-дневной смертности, несмотря на риск кровотечений. Однако последующее исследование PROWESS‑SHOCK не подтвердило этот эффект, и в 2011 году препарат был снят с рынка.

Другие попытки создания лекарств, включая введение эндотоксиновых антител для нейтрализации липополисахарида, также не увенчались успехом: ранние положительные результаты не смогли подтвердиться в последующих исследованиях.

Концепция экстракорпорального очищения

Индустрия переключила внимание на удаление повреждающих веществ из крови, что привело к концепции экстракорпорального очищения. Японская корпорация Toray Industries разработала Toraymyxin — первую систему фильтрации септической крови, основанную на иммобилизованном полимиксине B, который связывает ЛПС. Эта система получила одобрение в Японии в 1990-х годах и применялась в Европе и Азии.

Несмотря на широкое использование, крупные международные испытания, такие как EUPHRATES, не выявили значительного улучшения состояния пациентов. Исследователи предположили, что гемосорбция может быть эффективна только у определённой группы больных — тех, у кого повышен уровень ЛПС, но ещё не наступила необратимая стадия повреждений. Это привело к испытанию TIGRIS в 2018 году, которое продемонстрировало успех Toraymyxin у пациентов с умеренной концентрацией ЛПС, показав снижение смертности на 28 и 90 день.

Эти противоречивые данные подчеркнули, что сепсис — это гетерогенное состояние, а не единая болезнь. Неудачи ранних испытаний, вероятно, были связаны с включением слишком разнообразных групп пациентов. Поэтому для разных типов сепсиса необходимы специфические методы лечения, а биомаркеры, например, анализ активности эндотоксина, становятся ключевыми для прогнозирования ответа на гемосорбцию.

Развитие технологий очистки крови

Другой подход был предложен учёными из CytoSorbents Corporation. Вместо таргетирования ЛПС, они разработали картридж CytoSorb, способный захватывать широкий спектр молекул среднего размера (до 60 килодальтонов), включая цитокины и медиаторы воспаления, независимо от их природы. Первые клинические случаи с CytoSorb выглядели обнадеживающе, демонстрируя снижение уровня цитокинов.

Тем не менее, современные руководства, такие как Surviving Sepsis Campaign (запущенная в 2002 году Европейским обществом медицины интенсивной терапии), не включили гемосорбцию цитокинов в свои рекомендации из-за недостаточной доказательной базы, а в Германии этот метод не рекомендуется. Ограниченная эффективность метода может быть связана не только с гетерогенностью, но и с тем, что цитокины отражают уже начавшийся процесс, а не его причину, а также с неселективностью процедуры.

В настоящее время экстракорпоральная терапия сосредоточена на двух направлениях: персонализированной терапии, учитывающей эндотоксиновую нагрузку пациента, и мультимодальной гемосорбции, которая одновременно удаляет несколько типов вредных молекул. Концепцию мультимодальной терапии реализовали российская компания «Эфферон» и американская компания Baxter.