Исследователи из шести разных стран опубликовали отчет о положительных результатах третьей фазы клинических испытаний агониста меланокортиновых рецепторов — сетмеланотида. Этот препарат показал способность эффективно снижать индекс массы тела и уменьшать чувство голода у испытуемых.
Гипоталамическое ожирение возникает вследствие нарушений в центрах голода и насыщения, расположенных в гипоталамусе. Причины могут быть разнообразными: от генетических дефектов меланокортиновой системы (например, дефицит POMC, PCSK1 или LEPR) до воздействия фармакотерапии (антипсихотики) или приобретенных повреждений гипоталамуса, таких как опухоли, черепно-мозговые травмы или воспалительные процессы.
Само заболевание характеризуется рядом симптомов: повышенная утомляемость, проблемы со сном, нарушения терморегуляции, неконтролируемое переедание, замедление метаболизма и быстрый набор веса. Сетмеланотид, являясь пептидным аналогом природного α-меланотропина, стал первым препаратом в классе агонистов меланокортиновых MC4-рецепторов. Он уже используется с 2020 года при врожденном гипоталамическом ожирении и успешно прошел начальные этапы испытаний при приобретенной форме.
Двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания третьей фазы TRANSCEND были проведены Кристианом Ротом и его коллегами из Великобритании, Германии, Канады, Нидерландов, США и Японии. Исследования проходили в 29 клинических центрах шести стран и охватили 120 человек в возрасте от четырех до 66 лет (средний возраст — 19,9 года; 60% участников были женщинами).
Участники имели гипоталамическое ожирение, вызванное приобретенным повреждением гипоталамуса, чаще всего краниофарингиомой. Их индекс массы тела превышал 95 процентиль для их пола и возраста (у младших участников средняя z-оценка составляла 3,61 ± 1,66) или составлял 30 кг/м² и выше (у лиц старше 18 лет, средний показатель был 41,2 ± 9,7 кг/м²).
Участников случайным образом распределили в соотношении 2:1: им назначали подкожно один раз в день сетмеланотид в возрастающей дозе от 1,5 до 3,0 мг (в зависимости от массы тела) или плацебо. Лечение длилось 52 недели после достижения целевой дозы.
По результатам 52-недельного периода, среднее снижение индекса массы тела составило -16,5% при использовании активного препарата по сравнению с 3,3% при приеме плацебо (p < 0,001). Более того, 83% участников (против 21% в группе плацебо) достигли снижения z-оценки как минимум на 0,2 (для лиц до 18 лет) или снижения индекса массы тела на пять процентов (для лиц старше 18 лет) (p < 0,001).
Среднее изменение показателя максимального дневного чувства голода по шкале от 0 до 10 составило -2,73 при приеме сетмеланотида и -1,45 при приеме плацебо (p = 0,009). Среди нежелательных явлений наблюдались случаи у 100% участников основной группы и 90% в контрольной, включая 28% и 8% серьезных реакций. Наиболее часто отмечались такие побочные эффекты, как головная боль, тошнота, рвота и гиперпигментация кожи.
Исследование подтвердило, что терапия меленокортиновым агонистом сетмеланотидом способна эффективно уменьшать массу тела при приобретенном гипоталамическом ожирении по сравнению с плацебо. Это усиливает предположение о том, что нарушение сигналов α-меланотропиновых рецепторов в пути MC4 играет ключевую роль в развитии данного заболевания.
Кроме того, ранее немецкие ученые описывали нетипичный случай тяжелого раннего гипоталамического ожирения у девочки, связанный с гиперэкспрессией гена ASIP из-за удвоения участка 20 хромосомы, что приводит к подавлению сигнального пути MC4-рецепторов. Теоретически, сетмеланотид мог бы оказать помощь и в подобных формах ожирения.
