Na Uzbequistão, o desenvolvimento do medicamento 'Sedjaro', um análogo russo do best-seller mundial 'Mundjaro' para tratamento de diabetes e obesidade, foi recentemente registrado oficialmente. Simultaneamente, três produtos chave do fabricante — 'Semavik', 'Semavik Next' e 'Sedjaro' — receberam certificação 'Halal'. Esses eventos são de grande importância para o Uzbequistão, pois, de acordo com a OMS e o Comitê Sanitário e Epidemiológico do país, 64% dos adultos sofrem de excesso de peso e um em cada cinco tem obesidade completa; esse indicador aumentou em 36% nos últimos 36 anos, demonstrando um alto ritmo de crescimento na região.
Para demonstrar o processo de criação de medicamentos capazes de alterar essa estatística, a correspondente da Podrobno.uz visitou a fábrica 'Geropharm' em Pushkin, São Petersburgo, por uma rota especial destinada a delegações governamentais de alto nível.
Exigências Rigorosas de Esterilidade das Áreas de Produção
A visita à produção farmacêutica exige preparação cuidadosa. O tour começa com uma instrução detalhada sobre medidas de segurança e manutenção da esterilidade, conduzida pela engenheira de qualidade Polina Shashina. Os participantes devem deixar seus pertences pessoais, seguir rigorosamente os protocolos de lavagem das mãos e usar trajes de proteção especiais, incluindo jalecos e sapatos cobrindo.
Ao transitar entre zonas de diferentes classes de limpeza, este procedimento é repetido várias vezes ao longo de uma hora. O momento mais rigoroso é a travessia da fronteira entre a parte 'suja' e a parte 'limpa' do local, marcada por uma linha de demarcação no chão. É permitido cruzar essa linha apenas com calçados estéreis. O procedimento inclui remover os sapatos do lado da 'rua' e obter permissão para colocar o pé além da linha apenas com protetores ou calçados especiais. Qualquer violação, como o contato de um pé desprotegido com a zona 'limpa', leva ao cancelamento do processo e à necessidade de recomeçar tudo. Essas regras existem não tanto para proteger o ser humano do medicamento, mas sim para prevenir a contaminação do próprio medicamento pelo ser humano.
Irina Spirkina, gerente de projetos de eficiência operacional da empresa, observa que as pessoas são a principal fonte de micróbios, poeira e partículas minúsculas em ambientes de produção biotecnológica estéril. Como o meio proteico é ideal para rápida multiplicação bacteriana, o ar nas instalações é constantemente filtrado através de barreiras HEPA de Classe 14. Esses filtros atendem ao mais alto padrão europeu (EN 1822) e são capazes de capturar pelo menos 99,995% de micropartículas com tamanho entre 0,1 e 0,3 micrômetros, o que cobre a maior parte das bactérias e vírus.
Três Blocos de Produção: Automação e Controle Digital
O local em Pushkin inclui três oficinas de produção. A primeira, em operação desde 2017, é destinada à fabricação de medicamentos originais da empresa. A segunda oficina, iniciada em 2019, especializa-se na produção de substância de insulina. A terceira oficina, colocada em funcionamento em 2024, lida com a produção de comprimidos e cápsulas e já atingiu volumes comerciais.
Segundo Irina Spirkina, toda essa escala é garantida pela automação e digitalização completas. Em vez de ordens verbais como 'aquecer, misturar', o engenheiro de software insere no sistema uma 'receita matricial' — um algoritmo detalhado composto por centenas de microetapas. Este algoritmo é validado e armazenado de forma segura nos servidores, o que exclui a influência humana e garante a identidade de cada série de produção.
A abordagem digital se estende ao sistema de controle de qualidade, abrangendo o processo desde a aquisição de matérias-primas até os testes laboratoriais. Os dados dos instrumentos são transmitidos em tempo real através do sistema LIMS, tornando impossível sua alteração ou exclusão secreta. Consequentemente, quase um terço dos 400 funcionários do local trabalha no departamento de qualidade. A empresa mantém um regime constante de verificações: além dos órgãos reguladores russos, como o Ministério do Comércio, Roszdravnadzor, Rospotrebnadzor e Rosselkhoznadzor, parceiros estrangeiros realizam auditorias regularmente, visto que os produtos da fábrica são exportados para 14 países. Os jornalistas foram mostrados a segunda oficina — uma zona de alta tecnologia onde é produzida a substância de insulina.
Produção de Insulina Usando Bacilo Fecal
O chefe do departamento de purificação, Dmitry Babentsev, alertou antes de entrar na área sobre um fenômeno específico: há um excesso de pressão em cascata mantido internamente, o que causa uma sensação de congestão nos ouvidos, semelhante àquela sentida em um avião durante a subida. Aqui são obtidos seis tipos de insulina: desde as 'ultracurtas' de ação rápida até as 'prolongadas' de longa duração. A diferença reside no mecanismo de ação: as primeiras começam a ser absorvidas 10-15 minutos após a refeição, enquanto o segundo tipo fornece um nível basal estável durante todo o dia.
Na farmacêutica mundial, existem dois métodos para obter insulina: síntese química e biotecnologia. O método químico, que requer a montagem da insulina átomo por átomo em um béquer, é extremamente complexo e resulta em baixo rendimento do produto. A fábrica escolheu o caminho biotecnológico mais elegante, delegando o trabalho aos microrganismos. Uma cultura geneticamente modificada de Escherichia coli (bacilo fecal) atua como uma fábrica farmacêutica.
O processo começa no laboratório de tecnologias celulares, onde cientistas inserem em um pequeno trecho do DNA de uma bactéria comum um segmento do gene humano que codifica a insulina. Em seguida, de uma pequena amostra de mililitro, os microrganismos são transferidos para grandes fermentadores de produção. As bactérias se multiplicam ativamente e, ao longo de 16 horas, seguindo um sinal bioquímico, sintetizam insulina dentro de si. Após a conclusão do trabalho, a pressão no homogeneizador diminui drasticamente, levando à ruptura das células bacterianas e à liberação da valiosa molécula. A pasta obtida dos chamados 'teores de inclusão' é congelada a -18 °C. Esta etapa no departamento de biossíntese dura de 3 a 4 dias.
Em seguida, a pasta é enviada ao departamento de purificação sob a direção de Dmitry Babentsev por 8 a 9 dias, onde começa o complexo processamento proteico. O bacilo fecal produz proteína, mas a dobra em uma estrutura incorreta, 'inativa'. A tarefa dos engenheiros é restaurar sua forma correta. Primeiro, a molécula é completamente desenrolada durante o processo de desnaturação, e depois segue-se uma renaturação de 18 a 20 horas, durante a qual a proteína se dobra novamente com alta precisão, restaurando as ligações dissulfeto SS necessárias.
Assim que a molécula adquire a forma natural, a solução é purificada de impurezas menores e concentrada dez vezes usando sistemas de filtração tangencial. Na etapa de cromatografia de troca iônica, enzimas removem seletivamente componentes extras, deixando a molécula ideal de cadeias alfa e beta. Em seguida, a cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) elimina impurezas estruturalmente semelhantes, alcançando uma pureza do princípio ativo de 99%. Depois disso, ocorre a precipitação de cristais microscópicos de insulina de 5 micrômetros e sua secagem em estufas a vácuo. Graças à capacidade do equipamento, um novo lote de substância pode ser produzido a cada 24 horas, e cada série passa por um rigoroso controle de duas dezenas de parâmetros, enquanto a documentação leva cerca de 10 dias.
O ponto final da rota é o armazém de produtos acabados. No entanto, lá não estão guardadas caixas embaladas; o produto final da biofábrica parece diferente. Um funcionário do armazém guia os convidados para câmaras frigoríficas, onde a temperatura não excede -18 °C (registrado no painel: -22 °C), e abre a porta brevemente. Dentro, são armazenados não apenas estoques de insulina, mas também a substância para semaglutida ('Semavik'). Vestindo luvas térmicas especiais, o funcionário retira um frasco de vidro com marcação amarela, contendo uma substância espessa de insulina aspart. Irina Spirkina explicou que um único recipiente desse tipo pode produzir mais de 50 mil frascos de medicamento pronto.
Os frascos exibem o status 'Quarentena'. A carga valiosa será enviada para a fábrica principal para envase somente depois que o departamento de qualidade concluir todos os testes e mudar a marcação para verde ('Liberado'), garantindo ao mesmo tempo o controle total da cadeia de frio.
Da Matéria-Prima à Caneta Injetora Final
Depois que a substância passa com sucesso por todos os testes laboratoriais de pureza e o departamento de qualidade remove o status 'Quarentena', começa a próxima fase. Em Pushkin, é criada a substância farmacêutica ativa, que é a base do medicamento. No entanto, o envase, o enchimento de soluções e a montagem das formas finais de consumo, como frascos, cartuchos e canetas injetoras para 'Semavik' e 'Sedjaro', são realizados em outra unidade da empresa — em Obolensk, Oblast de Moscou.
Irina relatou que a 'Geropharm' completou 25 anos. Inicialmente, as atividades eram realizadas em uma pequena fábrica e centro de pesquisa em Obolensk. A decisão de construir uma grande fábrica para síntese em larga escala de substâncias foi tomada para localizá-la em São Petersburgo, mais perto do centro de desenvolvimento de moléculas que lhes transfere suas tecnologias.
O transporte da substância pronta de Pushkin para Obolensk representa um processo logístico separado. Frequentemente surge a questão de como transportar com segurança uma proteína tão sensível à temperatura. Para isso, são utilizados veículos especializados, equipados com sistemas de monitoramento contínuo e que cumprem rigorosamente o regime de temperatura durante o transporte entre os locais.