Pesquisadores criaram uma estratégia inovadora para combater o câncer, empregando uma enzima do sistema CRISPR. Esta enzima tem a capacidade de destruir o DNA de células tumorais e forçá-las a se autodestruir.
Mecanismo de ação da terapia
A metodologia, detalhada em dois artigos publicados na revista Nature, utiliza uma enzima que pode ser programada para reconhecer um RNA mensageiro específico, como aquele gerado por uma célula maligna. Ao localizar esse RNA, a enzima fragmenta todo o genoma da célula. Os cientistas apontam que esta técnica pode constituir uma nova via para erradicar células produtoras de proteínas mutantes classificadas como inatingíveis por fármacos convencionais.
Desenvolvimento e aplicações iniciais
Yang Liu, biólogo molecular da Faculdade de Medicina da Universidade de Utah, em Salt Lake City (EUA), e autor de um dos estudos, descreveu o processo como um «interruptor molecular de morte que reconhece um RNA específico», caracterizando-o como uma «quimioterapia programável». A tecnologia já foi aplicada no desenvolvimento de um tratamento experimental contra cânceres de cabeça e pescoço ligados ao papilomavírus humano (HPV). Este projeto está sob a condução da Akribion Therapeutics, uma empresa de biotecnologia sediada em Zwingenberg (Alemanha).
Expectativas clínicas e funcionamento do CRISPR
Paul Scholz, cofundador e diretor de P&D da Akribion, prevê que os primeiros resultados dos ensaios clínicos podem ser alcançados até o ano de 2030. Os sistemas CRISPR são encontrados naturalmente em bactérias e outros microrganismos, funcionando como um mecanismo de defesa imunológica. Eles usam moléculas de RNA para guiar enzimas chamadas Cas até o DNA de invasores, permitindo o corte e destruição desse material genético. Há mais de dez anos, cientistas adaptam esse mecanismo para edição genética, criando RNAs-guia para direcionar as enzimas Cas a locais específicos do genoma.
Descoberta da enzima Cas12a2
Há aproximadamente uma década, Ryan Jackson, bioquímico da Universidade Estadual de Utah, em Logan (EUA), iniciou estudos sobre a proteína Cas12a2. Inicialmente, os pesquisadores esperavam que ela se comportasse como outras enzimas de edição genética, mas os resultados não corresponderam às previsões. Jackson relatou ter acusado seus alunos de contaminação. Posteriormente, sua equipe e outro grupo descobriram que a Cas12a2 exibia um comportamento distinto: após reconhecer uma sequência de RNA correspondente ao seu RNA-guia, a enzima começava a destruir indiscriminadamente o DNA da célula, paralisando seu crescimento. Na natureza, esse mecanismo ajuda a prevenir a disseminação de infecções entre bactérias.
Alvo das mutações cancerígenas
As duas equipes envolvidas nos estudos adaptaram esse mecanismo para atacar tumores causados por mutações genéticas difíceis de tratar. Um grupo programou a Cas12a2 para identificar o RNA produzido por células com mutações no gene TP53, afetado em quase metade dos casos de câncer. O outro direcionou a enzima contra o RNA derivado de uma versão mutada do gene KRAS, cujas proteínas alteradas promovem o crescimento celular descontrolado em alguns dos cânceres mais agressivos. Em ambos os trabalhos, a Cas12a2 mostrou alta precisão ao eliminar somente as células portadoras das mutações, mesmo quando a diferença em relação ao RNA normal era de apenas uma única letra. Os testes foram conduzidos em células humanas cultivadas em laboratório e em camundongos, onde a técnica diminuiu tumores relacionados ao TP53 mutado e também aqueles causados pelo HPV.
Potencial futuro e desafios de segurança
Baojun Wang, biólogo sintético da Universidade de Zhejiang, em Hangzhou (China), ressalta que ainda há um longo caminho entre os experimentos atuais e uma terapia disponível para humanos, embora considere o trabalho uma prova de conceito «marcante» para uma tecnologia promissora. Segundo Yang Liu, o potencial da Cas12a2 transcende os tumores, podendo ser aplicado futuramente em doenças autoimunes e neurológicas, desde que estas estejam ligadas à produção de um RNA específico. Jingkun Zeng, biólogo especializado em câncer dos Institutos Gladstone, em San Francisco, Califórnia (EUA), e coautor do estudo sobre TP53, acredita que a tecnologia trará uma grande vantagem sobre as quimioterapias tradicionais, pois a Cas12a2 atua apenas sobre células com o RNA-alvo, ao contrário de muitos tratamentos atuais que atacam células em rápida divisão sem distinção.
Limitações e próximos passos
Apesar dos avanços, os pesquisadores identificam obstáculos cruciais para a aplicação clínica. Um desafio é conseguir transportar a Cas12a2 para dentro das células, visto que é uma proteína de tamanho considerável. É necessário também confirmar que ela não prejudica células saudáveis. Embora os experimentos mostrem alta especificidade, eliminando apenas células com RNA mutante, Rene Bernards, geneticista de câncer do Instituto do Câncer dos Países Baixos, em Amsterdã (Holanda), considerou o resultado «um pouco desanimador» por não ter eliminado todas as células cancerígenas, nem mesmo em cultura de laboratório. Contudo, ele avalia que uma terapia baseada em Cas12a2 pode ser usada em combinação com outros tratamentos oncológicos para aumentar a eficácia e diminuir o risco de resistência tumoral, concluindo que a tecnologia ainda possui grande potencial e necessita de aprimoramento.