Estudo de métodos para combater sepse: de antissépticos à hemossorção

Premissas históricas e descobertas

Os gregos antigos identificavam a sepse como causa de morte, usando o termo «sepo» (σηπω), que significa «apodrecer». Os cientistas antigos observavam que a condição ocorria mais frequentemente após partos ou traumas, mas o papel real da infecção que se desenvolve nessas circunstâncias só foi estabelecido no século XIX.

O obstetra húngaro Ignaz Semmelweis começou a verificar sistematicamente várias hipóteses. A hipótese chave surgiu em 1847, após a morte de seu amigo, o professor Jakob Kolletsch, que morreu de sepse após um corte acidental no dedo durante uma autópsia. Semmelweis propôs a teoria de que médicos e estudantes que trabalhavam no teatro de anatomia levavam «partículas cadavéricas» para a maternidade, causando a doença nas parturientes. Ele começou a testar desodorizantes e acabou chegando ao uso de cal de cloro, notando uma redução acentuada na mortalidade por «febre puerperal» com o tratamento das mãos com solução.

Paralelamente a isso, o conceito de antissepsia evoluiu graças a Joseph Lister. Ele sugeriu tratar feridas e instrumentos com ácido carbólico, inspirado pelos trabalhos de Pasteur. Lister aplicou creosoto, precursor do ácido carbólico, para desinfetar feridas, alcançando sucesso prático em vida. Apesar dos sucessos de Semmelweis e Lister, ambos não compreendiam totalmente a verdadeira causa da redução da mortalidade observada.

Era dos antibióticos e novos desafios

A ciência demorou muito tempo para abordar a sepse de forma abrangente. O avanço ocorreu com o desenvolvimento da microbiologia, que permitiu estabelecer a ligação entre sepse e infecção bacteriana. O surgimento dos antibióticos em meados do século XX criou a ilusão de uma solução completa para o problema, mas a sepse manteve sua periculosidade. De acordo com a revista Lancet, mais de 20 milhões de pessoas morrem dela anualmente.

O mecanismo da sepse envolve a liberação maciça de moléculas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral (TNF-α) e a interleucina-1-beta (IL-1β), durante a destruição de células bacterianas. Este excesso de citocinas desencadeia uma reação inflamatória envolvendo o sistema complemento e a perturbação da cascata de coagulação sanguínea, levando à trombose.

A cascata inflamatória progride para uma tempestade de citocinas, estimulando a produção de óxido nítrico, o que causa vasodilatação e queda da pressão arterial. Isso leva à falha do sistema cardiovascular e à insuficiência orgânica. Em casos graves, desenvolve-se choque séptico. O sistema imunológico pode entrar em estado de supressão, tornando o organismo vulnerável a infecções secundárias, enquanto a inflamação e a trombose criam um ciclo vicioso que agrava o estado dos órgãos.

Busca por novas abordagens terapêuticas

Como a coagulabilidade anormal do sangue é um elo chave da sepse, um dos primeiros candidatos foi o medicamento proteína C ativada sob o nome comercial Xigris. Em 2001, foi aprovado nos EUA e na Europa com base no estudo PROWESS, que mostrou uma redução da mortalidade em 28 dias, apesar do risco de hemorragias. No entanto, o estudo subsequente PROWESS-SHOCK não confirmou esse efeito, e o medicamento foi retirado do mercado em 2011.

Outras tentativas de criação de medicamentos, incluindo a introdução de anticorpos endotoxínicos para neutralizar o lipopolissacarídeo, também não tiveram sucesso: resultados iniciais positivos não puderam ser confirmados em estudos posteriores.

Conceito de purificação extracorpórea

A indústria mudou o foco para a remoção de substâncias danosas do sangue, o que levou ao conceito de purificação extracorpórea. A corporação japonesa Toray Industries desenvolveu o Toraymyxin — o primeiro sistema de filtração de sangue séptico baseado em polimixina B imobilizada, que liga o LPS. Este sistema recebeu aprovação no Japão na década de 1990 e foi usado na Europa e na Ásia.

Apesar do amplo uso, grandes ensaios internacionais, como o EUPHRATES, não mostraram melhoria significativa no estado dos pacientes. Os pesquisadores especularam que a hemossorção poderia ser eficaz apenas em um grupo específico de doentes — aqueles com níveis elevados de LPS, mas que ainda não atingiram o estágio irreversível de danos. Isso levou ao teste TIGRIS em 2018, que demonstrou o sucesso do Toraymyxin em pacientes com concentração moderada de LPS, mostrando uma redução da mortalidade aos 28 e 90 dias.

Esses dados contraditórios sublinham que a sepse é uma condição heterogênea, e não uma única doença. Os fracassos dos testes iniciais provavelmente estavam relacionados à inclusão de grupos de pacientes muito diversos. Portanto, diferentes tipos de sepse requerem métodos de tratamento específicos, e biomarcadores, como a análise da atividade endotoxina, tornam-se cruciais para prever a resposta à hemossorção.

Desenvolvimento de tecnologias de purificação de sangue

Outra abordagem foi proposta por cientistas da CytoSorbents Corporation. Em vez de visar o LPS, eles desenvolveram o cartucho CytoSorb, capaz de capturar uma ampla gama de moléculas de tamanho médio (até 60 quilodaltões), incluindo citocinas e mediadores inflamatórios, independentemente de sua natureza. Os primeiros casos clínicos com CytoSorb pareceram encorajadores, demonstrando uma redução nos níveis de citocinas.

No entanto, diretrizes atuais, como a Surviving Sepsis Campaign (lançada em 2002 pela European Society of Intensive Care Medicine), não incluíram a hemossorção de citocinas em suas recomendações devido à falta de base de evidências, e este método não é recomendado na Alemanha. A eficácia limitada do método pode estar relacionada não apenas à heterogeneidade, mas também ao fato de as citocinas refletirem um processo já iniciado, e não sua causa, bem como à não seletividade do procedimento.

Atualmente, a terapia extracorpórea está focada em duas áreas: terapia personalizada, considerando a carga endotoxínica do paciente, e hemossorção multimodal, que remove simultaneamente vários tipos de moléculas nocivas. O conceito de terapia multimodal foi implementado pelas empresas russas Efferon e americanas Baxter.