Uma análise inédita realizada em um cérebro humano após o falecimento sugeriu que o aducanumab, um medicamento experimental destinado ao tratamento da doença de Alzheimer, não conseguiu exercer sua função de maneira homogênea em todas as áreas cerebrais.
A pesquisa, divulgada no último domingo (12) na revista JAMA, baseou-se no exame post-mortem de um indivíduo que recebeu o tratamento por um período de 4,5 anos. Cientistas da Universidade da Pensilvânia, localizados nos Estados Unidos, conduziram o estudo comparando imagens e análises cerebrais antes e depois da terapia, utilizando o caso de um paciente com comprometimento cognitivo leve que participou de um ensaio clínico.
Os achados revelaram que certas regiões cerebrais demonstraram uma diminuição nas placas de beta-amiloide e uma redução no acúmulo de proteína tau, ao passo que outras áreas mantiveram sinais associados à progressão da doença de Alzheimer. Essa constatação auxilia a explicar a inconsistência dos resultados observados em pacientes tratados com medicamentos direcionados a essas estruturas.
O caso estudado foi notável por permitir a observação, dentro do mesmo cérebro, de áreas que responderam ao fármaco e outras que não apresentaram o mesmo efeito. Essa disparidade proporcionou aos pesquisadores uma chance incomum de avaliar como a eliminação da proteína beta-amiloide se correlaciona com outras modificações ligadas à patologia. O paciente recebeu 30 doses de aducanumab ao longo de quatro anos e meio. Após seu óbito, quatro anos após a última aplicação, sua família autorizou a doação do cérebro para fins científicos, que foi então comparado com cérebros de pessoas com demência que não receberam o medicamento.
A avaliação realizada após a morte demonstrou que as camadas mais externas do cérebro possuíam menos placas de beta-amiloide, enquanto regiões mais internas do córtex ainda continham uma quantidade significativa desse material. Para os pesquisadores, este padrão indica que o medicamento pode não ter atingido todos os locais necessários para gerar um efeito abrangente. Segundo os cientistas responsáveis, as áreas com menor concentração de beta-amiloide também exibiram menos emaranhados de tau e menor perda de tecido cerebral, fortalecendo a ideia de que a remoção das placas pode influenciar o avanço de outros processos degenerativos neuronais.
Edward Lee, neuropatologista da Universidade da Pensilvânia e um dos pesquisadores, comentou que o caso representou uma situação rara onde algumas regiões eliminaram a amiloide e outras não, possibilitando uma comparação direta do que ocorreu em áreas adjacentes e melhorando a compreensão da ligação entre amiloide, tau e neurodegeneração. David Wolk, neurologista e diretor do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer da Universidade da Pensilvânia, afirmou que a visualização simultânea desses diferentes padrões no mesmo cérebro forneceu provas cruciais sobre o impacto das terapias anti-beta-amiloide. Wolk declarou que os achados oferecem algumas das evidências humanas mais claras até o momento de que terapias contra a amiloide podem restringir o acúmulo de tau e atrasar alterações cerebrais que culminam na perda de memória e no declínio cognitivo.
Apesar dos sinais positivos neste caso específico, os próprios pesquisadores alertam que se trata de apenas um paciente. Eles enfatizam que o Alzheimer demonstra grande variação entre indivíduos, e uma única autópsia não é suficiente para definir a eficácia geral de qualquer estratégia terapêutica. O aducanumab já havia gerado polêmica antes desta análise; em 2021, a agência reguladora de medicamentos dos Estados Unidos aprovou o tratamento de forma acelerada, decisão criticada por se basear em resultados considerados limitados. Mais tarde, em 2024, a fabricante Biogen suspendeu a produção do medicamento para focar recursos em outras iniciativas relacionadas ao Alzheimer.
A discussão sobre o papel das placas de beta-amiloide segue polarizada entre especialistas. Enquanto alguns defendem que a eliminação dessa proteína em estágios iniciais pode diminuir danos futuros, outros sustentam que ela pode ser apenas uma consequência da doença, e não a causa primária do declínio cognitivo. Uma revisão que incluiu 17 ensaios clínicos e mais de 20 mil participantes, citada no estudo, indicou que medicamentos contra a beta-amiloide não mostraram benefícios clinicamente relevantes em pessoas com comprometimento cognitivo leve ou demência leve causada pelo Alzheimer.
Christopher Brown, neurologista e autor principal da pesquisa, não descartou a possibilidade de a beta-amiloide continuar sendo um alvo relevante. A hipótese levantada pelo estudo é que o momento do início do tratamento pode ser determinante, visto que essa proteína pode surgir no cérebro muitos anos antes do aparecimento dos sintomas. Brown avaliou que este caso sugere que remover a amiloide precocemente pode auxiliar a limitar as mudanças que prejudicam as células cerebrais. Estudos futuros precisarão confirmar se intervenções iniciadas antes do surgimento dos sintomas conseguem gerar efeitos mais expressivos, enquanto a análise cerebral deste paciente permanece como um dado importante para entender por que certos tratamentos atingem algumas regiões cerebrais e falham em outras.
Um composto que já havia sido submetido a testes preliminares de segurança em seres humanos demonstrou um novo potencial de uso após apresentar resultados favoráveis contra alterações relacionadas ao Alzheimer em camundongos. A pesquisa indica que o KCL-286 contribuiu para a melhoria de mecanismos de reparo do DNA e diminuiu os indicadores de inflamação cerebral nos animais.
Conforme explicado pelo ScienceAlert, citando o estudo, durante as fases iniciais do Alzheimer e de outras doenças neurodegenerativas, os neurônios podem sofrer acúmulo de danos no DNA. Estes incluem as chamadas quebras de fita dupla, onde ambas as partes da molécula são rompidas simultaneamente. Este tipo de falha pode prejudicar a capacidade de sobrevivência das células e é encontrado em altos níveis em indivíduos com Alzheimer. Por essa razão, cientistas têm focado em entender como a inflamação e os danos genéticos influenciam a progressão da doença.
O KCL-286 foi inicialmente desenvolvido para pesquisas focadas em lesões da medula espinhal e danos nervosos. É possível administrar este medicamento por via oral, pois ele consegue atravessar a barreira hematoencefálica e atingir o cérebro. Além disso, a substância tem a capacidade de estimular uma proteína associada à via do ácido retinoico, um processo ligado à regeneração e ao crescimento dos nervos.
A equipe do King’s College London aplicou o composto em camundongos geneticamente modificados para simular o excesso de placas de beta-amiloide, uma marca registrada dos modelos de Alzheimer. Os animais receberam injeções do medicamento três vezes por semana ao longo de três meses. Após esse período, os pesquisadores examinaram amostras cerebrais para identificar as modificações causadas pelo tratamento.
Entre os efeitos mais notáveis observados estavam: a melhoria no reparo dos danos do DNA nos neurônios; o aumento na produção da proteína BRCA1, que está relacionada à correção genética; a diminuição da atividade das micróglias, que são as células de defesa do cérebro; e alterações positivas nas astrócitos, células que oferecem suporte aos neurônios. Os pesquisadores notaram que o composto parece ter auxiliado o cérebro dos animais a restabelecer respostas protetoras que estavam comprometidas.
Adicionalmente ao seu efeito sobre os danos no DNA, o KCL-286 também conseguiu reduzir os sinais de inflamação cerebral, sendo estes dois mecanismos estudados devido à sua conexão com o avanço do Alzheimer. Jonathan Corcoran, neurocientista do King’s College London e envolvido no desenvolvimento do fármaco, comentou que os testes de segurança já realizados podem agilizar as fases subsequentes da investigação. Ele declarou que isso diminuiria significativamente o cronograma usual de vários anos exigido para criar novos remédios.
Maria Goncalves, neurocientista do King’s College London e colaboradora no projeto, ressaltou que os achados demonstram que o KCL-286 não só age sobre os danos do DNA, mas também atenua a inflamação, processos que se manifestam bem precocemente na deterioração causada pelo Alzheimer. Contudo, é fundamental mencionar que o composto ainda necessita de novas avaliações antes de poder ser aplicado em pacientes, visto que os resultados até o momento apontam apenas para um potencial observado em modelos animais.
