Pesquisadores de seis países diferentes publicaram um relatório sobre os resultados positivos dos ensaios clínicos de fase III do agonista dos receptores melanocortina — setmelanotida. Este medicamento mostrou capacidade de reduzir eficazmente o índice de massa corporal e diminuir a sensação de fome nos participantes.
A obesidade hipotalâmica ocorre devido a disfunções nos centros de fome e saciedade localizados no hipotálamo. As causas podem ser variadas: desde defeitos genéticos do sistema melanocortina (como deficiência de POMC, PCSK1 ou LEPR) até a influência da farmacoterapia (antipsicóticos) ou lesões hipotalâmicas adquiridas, como tumores, traumatismos cranianos ou processos inflamatórios.
A doença em si é caracterizada por vários sintomas: fadiga aumentada, problemas de sono, distúrbios da termorregulação, compulsão alimentar incontrolável, metabolismo lento e ganho rápido de peso. O setmelanotida, sendo um análogo peptídico da α-melanotropina natural, tornou-se o primeiro medicamento na classe de agonistas dos receptores MC4 melanocortina. Ele já é usado desde 2020 para obesidade hipotalâmica congênita e passou com sucesso pelas fases iniciais de testes na forma adquirida.
Os ensaios controlados randomizados duplamente cegos de fase III TRANSCEND foram conduzidos por Christian Roth e seus colegas do Reino Unido, Alemanha, Canadá, Holanda, EUA e Japão. Os estudos foram realizados em 29 centros clínicos em seis países e envolveram 120 pessoas com idades entre quatro e 66 anos (idade média de 19,9 anos; 60% dos participantes eram mulheres).
Os participantes tinham obesidade hipotalâmica causada por lesão hipotalâmica adquirida, mais frequentemente craneofaringioma. Seu índice de massa corporal excedia o percentil 95 para seu sexo e idade (a média de z-score nos participantes mais jovens era de 3,61 ± 1,66) ou era de 30 kg/m² ou mais (em indivíduos com mais de 18 anos, a média foi de 41,2 ± 9,7 kg/m²).
Os participantes foram distribuídos aleatoriamente na proporção de 2:1 e receberam setmelanotida subcutânea uma vez ao dia em dose crescente de 1,5 a 3,0 mg (dependendo do peso corporal) ou placebo. O tratamento durou 52 semanas após atingir a dose alvo.
Ao final do período de 52 semanas, a redução média do índice de massa corporal foi de -16,5% com o uso do medicamento ativo, em comparação com 3,3% com o placebo (p < 0,001). Além disso, 83% dos participantes (contra 21% no grupo placebo) alcançaram uma redução do z-score de pelo menos 0,2 (para menores de 18 anos) ou uma redução do índice de massa corporal de cinco por cento (para maiores de 18 anos) (p < 0,001).
A mudança média na pontuação da sensação de fome diária máxima na escala de 0 a 10 foi de -2,73 com a administração de setmelanotida e -1,45 com o placebo (p = 0,009). Entre os eventos adversos observados, houve casos em 100% dos participantes do grupo principal e 90% no controle, incluindo 28% e 8% de reações graves. Os efeitos colaterais mais frequentemente relatados foram dor de cabeça, náuseas, vômitos e hiperpigmentação da pele.
O estudo confirmou que o tratamento com o agonista melanocortina setmelanotida é capaz de reduzir eficazmente o peso corporal na obesidade hipotalâmica adquirida em comparação com o placebo. Isso reforça a hipótese de que a disfunção dos sinais dos receptores α-melanotropina na via MC4 desempenha um papel chave no desenvolvimento desta doença.
Além disso, cientistas alemães descreveram anteriormente um caso atípico de obesidade hipotalâmica precoce grave em uma menina, associado à superexpressão do gene ASIP devido à duplicação de um segmento do cromossomo 20, o que leva à supressão da via de sinalização do receptor MC4. Teoricamente, o setmelanotida poderia ajudar também em formas semelhantes de obesidade.
