MoleculeMind kompaniyasi sunʼiy intellekt yordamida noldan oqilona oqsilotlarni yaratadigan MMDesign platformasi haqida yangi texnik hisobotni eʼlon qildi. Hisobotda 18 xil maqsad va nano-tellar (VHH) hamda maktsiklik peptidlar ikki turdagi molekulalar kiritilgan 19 ta loyiha natijalari keltirilgan.
19 ta loyihadan 18 tasi platforma kamida bitta molekula yaratishga muvaffaq boʻldi, bu molekula laboratoriya eksperimentlari orqali maqsadli obʼektni bogʻlovchi sifatida tasdiqlangan, bu esa loyiha muvaffaqiyat koʻrsatkichi 94,7% ga teng.
MMDesign ish jarayoni belgilangan ish oqimini oʻz ichiga oladi: generatsiya, filtrlash va validatsiya. Avvalo, kompyuter yordamida oʻn minglab potentsial nomzodlar generatsiya qilinadi, ular keyin strukturali ishonchlilik, ketma-ketliklarning tabiiyligi va statistik-fizik baholash boʻyicha baholanadi. Bu bosqich tanlovni real laboratoriyada sinovdan oʻtkazish uchun 9–50 ta nomzodgacha cheklaydi, oʻrtacha qiymati 21.
Sinovdan oʻtkazilgan 453 ta nomzodlardan 139 tasi bogʻlovchi sifatida tasdiqlangan, bu esa maqsadga erishish koʻrsatkichi 30,7% ni tashkil etadi. Oʻn beshta loyiha kamida ikkita bogʻlovchi agentni olish imkonini berdi, bu tadqiqotchilarga taqqoslash va optimallashtirish imkonini beradi.
GPCR bilan sinovlar eng qiyin boʻldi
Eng katta qiyinchiliklar dorivor maqsadlarining eng muhim oilalaridan biri boʻlgan, ammo antikorlar uchun murakkab vazifa boʻlgan GPCR reseptorlari boʻldi. Bunga sabab, bu reseptorlar hujayraning ichki membranasida joylashgan, shaklini oʻzgartiradi va hujayra tashqarisida mavjud boʻlgan cheklangan yuzaga ega. Biroq, MMDesign sinovdan oʻtkazilgan barcha oltita GPCR maqsadlari uchun tasdiqlangan bogʻlanuvchi molekulalarni qoʻlga kiritdi: CCR7, CCR8, EP2, GPR68, NK3R va A2AR.
Maqsadga erishish koʻrsatkichlari 12,1% dan 100% gacha oʻzgardi, har bir maqsad uchun eng yaxshi bogʻlanuvchi agent nanomolar darajasidagi afzallikka erishdi; GPR68 uchun eng yaxshi natija 12,1 nanomolarni tashkil etdi. Shu bilan birga, NK3R uchun sinovdan oʻtkazilgan barcha 30 ta nomzod bogʻlanishni koʻrsatdi, shuningdek GPR68 uchun 11 tadan 10 tasi. GPCR ning kataloglangan terapevtik antikorlari boʻlmagan beshta maqsadda, ishlab chiqilgan 89 ta konstruksiyalardan 53 tasi bogʻlanishni namoyish etdi.
Hisobot natijalarning takrorlanishini ham koʻrib chiqadi. Bogʻlanuvchi molekulalarga ega boʻlgan oltita maqsadlarda ikkinchi dizayn bosqichi maqsadga erishish koʻrsatkichi, eng yaxshi afzallik yoki ikkala parametrni beshta holatda yaxshiladi. Masalan, PDGFR uchun maqsadga erishish koʻrsatkichi 4,0% dan 21,1% gacha oshdi, eng yaxshi afzallik esa 150 dan 37 nanomolar gacha yaxshilandi. Maktsiklik peptidlariga kelsak, MDM2 ning 21 ta nomzodidan 16 tasi va PD-L1 ning 28 ta nomzodidan 11 tasi bogʻlanishni koʻrsatdi. Bazi nomzodlar dastlabki ishlab chiqish testlarida yaxshi ekspressiya, minimal agregatsiya va past noaniq bogʻlanish koʻrsatishdi.
Bu ishlab chiqishlarning asosini MoleculeMindning toʻliq atomli tuzilishni bashorat qilish modeli — MMFold tashkil etadi. 172 interfeysni qamrab oluvchi FoldBench antigen-antikor benchmarkida MMFold modeli yuqori sifatli bashorat qilishning top-1 muvaffaqiyat koʻrsatkichi 39,0% ga erishdi, bu AlphaFold 3 ning 19,8% natijasidan taxminan ikki barobar yuqori. Toʻliq hisobot Zenodo da mavjud.